Asparaginase-Based Treatment Modifications and Their Effect on Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Outcomes: A Single-Center Experience

Objective: Asparaginase is essential in acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy, but toxicity frequently necessitates formulation switching or discontinuation. This study evaluates real-world patterns of asparaginase use and the frequency and causes of formulation switching, and it assesses the impact of formulation switching and incomplete dosing on survival outcomes.
Materials and Methods: We conducted a retrospective single-center study of 313 children with ALL treated according to Berlin-Frankfurt- Munster-based protocols between January 2009 and January 2024. Three asparaginase preparations were used: native Escherichia coli L-asparaginase, pegylated E. coli asparaginase, and Erwinia chrysanthemi asparaginase. We evaluated formulation changes or discontinuation, their causes, and their impact on event-free survival (EFS), overall survival (OS), and cumulative incidence of relapse (CIR). To avoid reverse causation, patients unable to complete asparaginase because of an early event (induction death or refractory disease) were analyzed separately. The remaining patients were grouped as having received standard complete treatment, drug shortage or toxicityrelated formulation switch with preserved dose, or drug shortage or toxicity-related discontinuation with incomplete dose.
Results: The median age of the patients was 6.9 years, 58.1% were male, and 86.6% had B-cell ALL while 13.4% had T-cell ALL. Asparaginase formulation change occurred for 78 patients (24.9%), increasing across risk groups (standard: 4.0%, intermediate: 15.4%, high: 42.9%), most often due to hypersensitivity (64 patients, 20.4%). After a median follow-up of 5.2 years, 5-year OS and EFS for the whole cohort were 87.4% and 81.6%, respectively. Among 302 evaluable patients, 5-year EFS was 83.1% in the standard complete treatment group, 93.8% in the formulation-switch group, and 69.1% in the incomplete treatment group (p=0.027 for three-group comparison); the corresponding 5-year CIR rates were 13.3%, 2.2%, and 15.9%. Formulation switch with preserved dose was not associated with inferior EFS (adjusted hazard ratio [HR]: 0.23, 95% confidence interval [CI]: 0.07-0.77), and discontinuation showed a numerically lower EFS that was not statistically significant (HR: 1.03, 95% CI: 0.36-2.91).
Conclusion: Formulation switching with preserved total cumulative exposure did not compromise outcomes, supporting the safety of substituting alternative preparations to maintain asparaginase exposure. Incomplete treatment showed a nonsignificant trend toward inferior EFS that warrants confirmation in larger cohorts. Ensuring access to alternative asparaginase formulations is critical, particularly where drug supply is constrained.

Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, Asparaginase, Children, Formulation switch, Treatment modification, Survival

Asparaginaz Temelli Tedavi Değişiklikleri ve Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemi Sonuçları Üzerindeki Etkisi: Tek Merkez Deneyimi

Amaç: Asparaginaz, akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisinde hayati öneme sahiptir; ancak toksisitesi nedeniyle sıklıkla formülasyon değişikliği veya tedavinin kesilmesi gerekmektedir. Bu çalışma, asparaginaz kullanımına ilişkin gerçek dünya verilerini, formülasyon değişikliğinin sıklığını ve nedenlerini değerlendirmekte; ayrıca formülasyon değişikliği ile eksik dozlamanın sağkalım sonuçları üzerindeki etkisini incelemektedir.
Gereç ve Yöntemler: Ocak 2009 ile Ocak 2024 tarihleri arasında Berlin-Frankfurt-Münster temelli protokollere göre tedavi edilen 313 ALL’li çocuk üzerinde retrospektif, tek merkezli bir çalışma yürüttük. Üç farklı asparaginaz preparatı kullanıldı: doğal Escherichia coli L-asparaginaz, pegile E. coli asparaginaz ve Erwinia chrysanthemi asparaginaz. Formülasyon değişikliklerini veya tedavinin kesilmesini, bunların nedenlerini ve olaysız sağkalım (EFS), genel sağkalım (OS) ve kümülatif nüks insidansı (CIR) üzerindeki etkilerini değerlendirdik. Ters nedenselliği önlemek amacıyla, erken bir olay (indüksiyon döneminde ölüm veya refrakter hastalık) nedeniyle asparaginaz tedavisini tamamlayamayan hastalar ayrı olarak analiz edildi. Kalan hastalar, standart tam tedavi almış olanlar, ilaç kıtlığı veya toksisiteye bağlı doz korunarak formülasyon değişikliği yapılanlar ya da ilaç kıtlığı veya toksisiteye bağlı doz tamamlanamadan tedavinin kesildiği gruplar olarak sınıflandırıldı.
Bulgular: Hastaların medyan yaşı 6,9 yıldı; %58,1’i erkekti ve %86,6’sında B-hücreli ALL, %13,4’ünde ise T-hücreli ALL vardı. 78 hastada (%24,9) asparaginaz formülasyonu değişikliği meydana geldi; bu oran risk grupları arasında artarak (standart: %4,0; orta: %15,4; yüksek: %42,9) en sık aşırı duyarlılık nedeniyle gerçekleşti (64 hasta, %20,4). Medyan 5,2 yıllık takip süresinin ardından, tüm kohort için 5 yıllık OS ve EFS sırasıyla %87,4 ve %81,6 olarak belirlendi. Değerlendirilebilir 302 hasta arasında, 5 yıllık EFS, standart tam tedavi grubunda %83,1, formülasyon değiştirme grubunda %93,8 ve eksik tedavi grubunda %69,1 idi (üç grup karşılaştırması için p=0,027); karşılık gelen 5 yıllık CIR oranları ise sırasıyla %13,3, %2,2 ve %15,9 idi. Dozun korunarak formülasyon değişimi, daha düşük EFS ile ilişkili değildi (düzeltilmiş tehlike oranı: 0,23, %95 güven aralığı: 0,07-0,77) ve tedavinin kesilmesi, istatistiksel olarak anlamlı olmayan sayısal olarak daha düşük bir EFS gösterdi (tehlike oranı: 1,03, %95 güven aralığı: 0,36-2,91).
Sonuç: Toplam kümülatif maruziyetin korunmasıyla yapılan formülasyon değişikliği, sonuçları olumsuz etkilememiştir; bu durum, asparaginaz maruziyetini sürdürmek için alternatif preparatların kullanılmasının güvenliğini desteklemektedir. Tedavinin tamamlanmaması, EFS açısından daha düşük bir eğilim göstermiş olmakla birlikte bu eğilim istatistiksel olarak anlamlı değildir ve daha büyük kohortlarda doğrulanması gerekmektedir. Özellikle ilaç tedarikinin kısıtlı olduğu durumlarda, alternatif asparaginaz formülasyonlarına erişimin sağlanması hayati önem taşımaktadır.

Anahtar Kelimeler: Akut lenfoblastik lösemi, Asparaginaz, Çocuklar, Formülasyon değişikliği, Tedavi değişikliği, Hayatta kalma