Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Severe Immune Dysregulatory Disease with Various Genotypic Features and Outcomes: A Cross-Sectional Study from a Tertiary Pediatric Center

Objective: Inborn errors of immunity (IEIs) are caused by deficiencies or functional abnormalities in the immune system, leading to increased susceptibility to infections, autoimmunity, autoinflammatory diseases, allergies, and/or malignancies. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) arises from genetic mutations affecting the function of cytotoxic T lymphocytes and natural killer cells, while secondary HLH is triggered by infections, malignancies, rheumatologic disorders, or immune deficiencies. Treatment consists of remission induction, control of triggers, maintenance of remission, rescue treatment, and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) as curative steps. The aim of this study is to evaluate the clinical and laboratory features, as well as the outcomes, of primary HLH patients who were diagnosed and treated in a multidisciplinary manner over the past 25 years.
Materials and Methods: The study included 30 patients with primary HLH/IEI who were diagnosed and treated in the departments of pediatric hematology, immunology, and oncology of the Ankara University Faculty of Medicine Children’s Hospital and Bone Marrow Transplantation Unit from 2000 to 2025.
Results: Of the 30 patients, 18 were boys and 12 were girls. The median age at the onset of the first symptom was 10 months (range: 0.5-204 months), while the median age at the time of admission to our center was 12.5 months (range: 1-204 months). Pedigree analysis showed that 21 patients were born to consanguineous parents. All patients had a fever lasting longer than 5 days, with a mean duration of 13.30±14.05 days (range: 5-60 days). Splenomegaly was detected in 29 patients (96.6%) and hepatomegaly in 25 (83%). Anemia was observed in 27 patients (90%), neutropenia in 23 (76.6%), and thrombocytopenia in 30 (100%). Genetic evaluation was performed for all patients and a causative gene was identified in 19 of 30 cases (63%). The most common genetic diagnosis was perforin deficiency (FHLH2), detected in 8 patients (26.6%), followed by UNC13D defect (FHLH3) in 4 patients (13,3%). HSCT was performed for 17 patients (56.6%), with 6 receiving transplants from matched related donors, 4 from matched sibling donors, 5 from matched unrelated donors, and 2 from mismatched related donors. Thirteen patients remain alive, with mean survival of 119.89 months. Seventeen patients (56.6%) died, primarily due to multiorgan dysfunction syndrome, acute respiratory distress syndrome, HLH reactivation, septic shock, or heart failure. HSCT patients had a significantly longer survival (mean: 165.6 months) compared to patients who did not undergo HSCT (45.36 months; p<0.01). Admission to the pediatric intensive care unit, organ failure, and neurological involvement were identified as adverse prognostic factors, all significantly associated with higher mortality (p<0.05).
Conclusion: Given the increasing recognition of HLH as a possible manifestation of IEIs, comprehensive immunological and genetic evaluations should be pursued without delay in suspected cases. Our findings, in line with the results of national and international cohorts, confirm that HSCT remains the only curative option for familial HLH and should be performed as early as possible after achieving disease remission. Improving access to early diagnostics and HSCT could significantly enhance outcomes, particularly in genetically predisposed populations.

Keywords: Primary immunodeficiency, Hemophagocytic lymphohistiocytosis, Hematopoietic stem cell transplantation

Primer Hemofagositik Lenfohistiyositoz: Çeşitli Genotip Özellikleri ve İzlem Sonuçları Olan Ciddi Bir İmmün Disregülasyon Bozukluğu: Üçüncü Basamak Bir Pediatri Merkezinden Kesitsel Bir Çalışma

Amaç: İmmün sistemin doğuştan hataları (İSDH), bağışıklık sistemindeki eksiklikler veya fonksiyonel anormalliklerden kaynaklanır ve enfeksiyonlara, otoimmüniteye, otoenflamatuvar hastalıklara, alerjilere ve/veya malignitelere karşı artan duyarlılığa yol açar. Primer hemofagositik lenfohistiositoz (HLH) sitotoksik T lenfositlerin ve doğal öldürücü hücrelerin işlevini etkileyen genetik mutasyonlardan kaynaklanırken, sekonder HLH enfeksiyonlar, maligniteler, romatolojik bozukluklar veya immün yetersizlikler tarafından tetiklenir. Tedavi; remisyon indüksiyonu, tetikleyicilerin kontrolü, remisyonun sürdürülmesi, kurtarma tedavisi ve küratif olarak HKHT’den oluşur. Bu çalışmanın amacı, son 25 yılda multidisipliner olarak tanı konulan ve tedavi edilen primer HLH hastalarının klinik ve laboratuvar özellikleri ile izlem sonuçlarını paylaşmaktır.
Gereç ve Yöntemler: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Çocuk Hematoloji, İmmünoloji ve Onkoloji Bölümleri ile Kemik İliği Transplantasyon Ünitesi'nde 2000-2025 yılları arasında tanı konulan ve tedavi edilen primer HLH/İSDH tanılı 30 HLH olgusu çalışmaya dahil edildi.
Bulgular: Otuz hastanın 18’i erkek, 12’si kızdı. İlk semptomun başlangıcındaki ortalama yaş 10 ay (dağılım: 0,5-204 ay), merkezimize başvuru sırasındaki ortalama yaş ise 12,5 ay (dağılım: 1-204 ay) idi. Yirmi bir hastanın ebeveynleri akrabaydı. Tüm hastalarda beş günden uzun süren ateş vardı ve ortalama ateş süresi 13,30±14,05 gündü (dağılım: 5-60 gün). Splenomegali 29 hastada (%96,6) ve hepatomegali 25 hastada (%83) saptandı. Anemi 27 hastada (%90), nötropeni 23 hastada (%76,6) ve trombositopeni 30 hastada (%100) gözlendi. Tüm hastalarda genetik değerlendirme yapıldı ve 30 olgunun 19’unda (%63) genetik mutasyon tanımlandı. En yaygın genetik tanı 8 hastada (%26,6) saptanan perforin eksikliği (FHLH2) olup, bunu 4 hastada (%13,3) UNC13D gen defekti (FHLH3) izlemiştir. HKHN 17 hastaya (%56,6) uygulanmış, 6 hastaya tam uygun akraba donördeb, 4 hastaya tam uygun kardeş donörden, 5 hastaya tam uygun akraba dışı donörden ve 2 hastaya da haploidentik akraba donörden nakil yapılmıştır. On üç hasta halen hayatta olup ortalama sağkalım süresi 119,89 aydır. On yedi hasta (%56,6) ölmüştür; ölüm nedenleri arasında çoklu organ disfonksiyon sendromu, akut solunum yetmezliği sendromu, HLH reaktivasyonu, septik şok ve kalp yetmezliği yer almaktadır. HKHT hastaları, HKHT olmayan hastalara kıyasla (45,36 ay, p<0,01) önemli ölçüde daha uzun bir sağkalım süresine (ortalama 165,6 ay) sahipti. Çocuk yoğun bakım ünitesine yatış, organ yetmezliği ve nörolojik tutulum kötü prognostik faktörler olarak tanımlanmış ve bunların tümü daha yüksek mortalite ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir (p<0,05).
Sonuç: HLH’nin İSDH’lerin olası bir belirtisi olarak giderek daha fazla tanındığı göz önüne alındığında, şüpheli olgularda gecikmeden kapsamlı immünolojik ve genetik değerlendirmeler yapılmalıdır. Bulgularımız, ulusal ve uluslararası kohortlarla uyumlu olarak, HKHT’nin ailesel HLH için tek küratif seçenek olmaya devam ettiğini ve hastalık remisyonuna ulaşıldıktan sonra mümkün olduğunca erken yapılması gerektiğini doğrulamaktadır. Erken tanı ve HKHT’ye erişimin iyileştirilmesi, özellikle genetik olarak yatkın popülasyonlarda sonuçları önemli ölçüde artırabilir.

Anahtar Kelimeler: Primer immün yetmezlik, Hemofagositik lenfohistiyositoz, Hematopoetik kök hücre nakli