Son 50 yıldaki gelişmeler ile akut lenfoblastik lösemili (ALL) çocuklardaki tedavi sonrası sağkalım oranında belirgin derecede artış saptandı. Antilösemik ilaçların akılcı kullanımı, santral sinir sistemini hedefleyen lokal tedaviler ve destek tedavisindeki gelişmeler ile 5 yıllık olaysız sağkalım %85’e ve 5 yıllık genel sağkalım %90’a ulaştı. Uzamış sağkalım süreleri, tedavinin uzun dönem yan etkilerine olan farkındalığı da arttırdı. Geç dönem mortalite, ikincil maligniteler, nörolojik, kardiyak, endokrin ve psikososyal bozukluklar ALL tedavisi sonrası sık görülen yan etkilerdir. Son yıllarda Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki birçok grup ALL tedavisi sonrası uzun dönem yan etkiler konusunda çalışmalar yaptı, takip için ve uzun dönem mortalite ve morbiditeyi azaltmak için yeni yaklaşımlar önerdiler. Günümüzde kullanımda olan protokoller uzun dönem yan etkileri önlemek için tedavinin yoğunluğunu azaltmaya çalışırken, sağkalımla iligili çalışmalarda da yan etkilerin öngörülmesi ve gerekli önlem ve tedavilerin sağlanması konusu irdeleniyor.

Over the last 50 years, the survival rates in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) have increased remarkably. The optimal use of antileukemic agents in cooperative group protocols, central nervous system-directed treatment, improvements in supportive care, and recognition of biological, clinical, and treatment response characteristics that predict patients with a higher or a lower risk of treatment failure have improved 5-year event-free survival rates, reaching more than 85%, and 5-year overall survival rates, reaching more than 90%. Consequently, it has become increasingly important to characterize the occurrence of long-term late effects. ALL treatments have been associated with increased risks for adverse outcomes such as late mortality, secondary malignancies, and neurological, cardiac, endocrine, and social/psychological disorders. In recent decades, cooperative groups in Europe and in the United States have provided essential information about the long-term effects of ALL therapy, giving recommendations for screening as well as facilitating new approaches for reducing late-term morbidity and mortality. Current frontline protocols continue to examine ways to lower the intensity and amount of therapy to reduce late effects, whereas survivorship studies attempt to predict such adverse effects precisely and develop targeted prevention and treatment strategies.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Akut lenfoblastik lösemide (ALL), çeşitli klinik risk faktörleri ve genetik yatkınlıklar kemoterapi sırasında ve sonrasında kemik komplikasyonlarının gelişmesine katkıda bulunur. Bu çalışmada, kemik mineral ve matriks oluşumunda önemli olan D vitamini reseptörü (VDR) Fok1 ve kollajen proteini Col1A1 Sp1 bağlayıcı bölge gen polimorfizmlerinin, ALL’den sağ kalan çocuklarda kemik anormalliklerinin gelişimine etkilerinin olup olmadığını araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: 1998-2008 yılları arasında ALL tanısı alıp, ALL Berlin-Frankfurt-Muenster-95 protokolü ile tedavi edilen ve en az 7 yıl takip edilen 50 çocuk çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu 96 sağlıklı çocuktan oluşuyordu. VDR Fok1 ve Col1A1 Sp1 bağlayıcı bölge gen polimorfizmleri polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi ile analiz edildi. Kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve kemik metabolizması belirteçleri kaydedildi. Eklemlerde ağrı ile başvuran tüm hastalar kemoterapi veya uzun süreli takip sırasında kemik patolojileri açısından incelendi.
Bulgular: Toplam 18 hastada (%36) düşük KMY (%16), osteoporoz (%12) ve osteonekroz (%8) mevcuttu. Osteonekroz sıklığı ve toplam kemik anormallikleri 10 yaş ve üstü çocuklarda anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,001). D vitamini eksikliği olanlarda düşük BMD ve osteonekroz riski daha yüksekti. Gen polimorfizmleri ile ilişki incelendiğinde; sadece Col1A1 Sp1 bağlayıcı bölge gen polimorfizmi ile osteonekroz arasında anlamlı bir ilişki gösterilmiştir.
Sonuç: Sonuç olarak, ALL’den sağ kalan çocuklarda tedaviye bağlı kemik mineral kaybı ve osteonekroz gelişimi sıktır ve bu risk özellikle 10 yaş ve üstü D vitamini eksikliği olan çocuklarda daha yüksektir. Col1A1 Sp1 bağlanma bölgesi gen polimorfizmleri ve osteonekroz arasındaki ilişkiyi araştırmak için ALL’den sağ kalan bireyler üzerinde yapılacak daha geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Objective: In acute lymphoblastic leukemia (ALL), various clinical risk factors and genetic predispositions contribute to the development of bone complications during and after chemotherapy. In this study, we aimed to investigate whether vitamin D receptor (VDR) Fok1 and collagen protein Col1A1 Sp1-binding site gene polymorphisms, which are important in bone mineral and matrix formation, have effects on the development of bone abnormalities in childhood ALL survivors.
Materials and Methods: Fifty children with ALL who were treated with the ALL Berlin-Frankfurt-Muenster-95 protocol between 1998 and 2008 and were followed for at least 7 years were enrolled. The control group consisted of 96 healthy children. VDR Fok1 and Col1A1 Sp1-binding site gene polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism. Bone mineral density (BMD) and markers of bone metabolism were all noted. All patients who presented with pain in the joints were examined for bone pathologies while on chemotherapy or during long-term follow-up.
Results: Low BMD (16%), osteoporosis (12%), and osteonecrosis (8%) were present in a total of 18 patients (36%). The frequency of osteonecrosis and total bone abnormalities was significantly higher in children aged ≥10 years (p=0.001). The risk of low BMD and osteonecrosis was higher in those with vitamin D deficiency. Only the Col1A1 Sp1-binding site gene polymorphism showed a significant association in ALL patients with osteonecrosis.
Conclusion: The development of therapy-induced bone mineral loss and osteonecrosis in children with ALL is frequent and the risk is especially higher in children aged ≥10 years and with vitamin D deficiency. The association between Col1A1 Sp1-binding site gene polymorphisms and osteonecrosis has to be assessed in a larger group of ALL survivors.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT) malign ve non-malign hastalıklarda kullanılan bir tedavi seçeneğidir. Nakil sonrasında bir çok komplikasyon gelişmektedir. Kardiyak komplikasyonlar önemli bir yer tutmaktadır. Bu çalışmanın amacı, sistolik pulmoner arter basıncının (PAB) nakil yapılan hastaların sağkalımına olan etkisini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 428 HKHT yapılan hasta değerlendirildi. Ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve PAB değerleri, semptom oryante ekokardiyografi ile post ve pretransplantasyon dönemde değerlendirildi.
Bulgular: Karşılaştırılan gruplar arasında pre-HKHT döneminde EF değerleri açısından farklılık saptanmadı. Beş yıllık mortalite otolog HKHT yapılan hastalarda PAB değeri 25 mmHg üzeri olanlarda %48,6, diğer grupta %25,5 olarak gözlendi ve istatistiksel olarak p<0,046 olarak hesaplandı. Total sağkalıma bakıldığında otolog HKHT yapılan hastalarda; nakil öncesi PAB değeri 25 mmHg üzeri olanlarda %38 iken; nakil öncesi PAB değeri 25 mmHg altında olan grupta sağkalım %61 olarak saptandı ve bu durum istatistiksel olarak anlamlı hesaplandı (p<0,001). Aynı verileri değerlendirerek total sağkalım ve PAB değeri arasında otology HKHT yapılan hastalarda anlamlı ilişki oldugunu, allojenik HKHT yapılanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki olmadığını tespit etmiş bulunmaktayız.
Sonuç: Çalışmamızın sonuçlarına göre HKHT öncesi ve sonrası ölçülen PAB değeri hastalarda total sağkalım ve mortalite üzerine önemli etkisi olan bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.

Objective: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a choice of treatment for malignant and non-malignant diseases. After HSCT, some complications may develop in patients. Cardiac complications are particularly important. The aim of this study was to investigate whether systolic pulmonary artery pressure (PAP) is a marker for overall survival (OS) in HSCT patients.
Materials and Methods: In our study, 428 HSCT patients were evaluated. Ejection fraction (EF) and PAP values were investigated during symptom-oriented echocardiography in the pre-HSCT and post-HSCT periods.
Results: Pre-HSCT EF values were similar between the groups. In patients with autologous HSCT (auto-HSCT) (PAP >25 mmHg), it was found that the 5-year mortality rate was 48.6%, while in the other group (PAP <25 mmHg) the 5-year mortality was 25.5%. There was a significant association between 5-year mortality rate and PAP level (p<0.046) in the auto-HSCT group. OS was 38% in the pre-auto-HSCT period with PAP values of >25 mmHg, while OS was 61% in the pre-auto-HSCT period with PAP values of <25 mmHg (p<0.001). We determined that there was a statistically significant difference between OS and PAP levels in patients with auto-HSCT. Five-year mortality rate and OS were not significantly different in patients undergoing allogeneic HSCT (allo-HSCT) (p>0.05).
Conclusion: Our results suggest that pre-HSCT PAP value is an important risk factor for mortality and OS in patients undergoing auto-HSCT.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Hiperferritinemi katarakt sendromu (HFKS) serum ferritin seviyelerinde artış, hayatın erken döneminde bilateral katarakt oluşumu ile karakterize otozomal dominant geçişli genetik bir hastalıktır. L-ferritin geninin (FTL) 5’ kodlanmayan bölgesindeki heterozigot mutasyonların bu hastalığa neden olduğu bildirilmiştir. Biz bu çalışmada Orta Anadolu’da HFKS’ye neden olan FTL gen mutasyonlarını ve klinik etkilerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Serum ölçümünde ferritin yüksekliği olan, göz muayenesinde kataraktı çıkan, hastalık otozomal dominant olduğu için dikey kalıtım gösteren 6 aileden 17 hasta çalışmaya dahil edildi. FTL geninin (NM_000146) ekzon, ekzon-intron bağlantı noktaları ve 5’ ve 3’ kodlamayan bölgeleri sanger dizileme yöntemi kullanılarak dizilendi.
Bulgular: Hastalardaki kadın/erkek oranı 7/10 idi. Tüm hastalarda FTL geninde c.-160A>G heterozigot mutasyonu tespit edilmiştir.
Sonuç: Türk popülasyonunda HFKS prevelansı yaklaşık 1/100.000’dir ve yaygın görülen mutasyon c.-160A>G’dir.

Objective: Hyperferritinemia cataract syndrome (HFCS) is an autosomal dominantly inherited disease characterized by increased serum ferritin levels and bilateral cataract formation in the early period of life. Heterozygote mutations in the 5’ untranslated region of the L-ferritin gene (FTL) have been reported to cause this disease. In this study, our purpose was to research the FTL gene mutations that cause HFCS in Central Anatolia and the clinical effects of these mutations.
Materials and Methods: Seventeen patients from 6 families with high ferritin levels in performed serum measurements, those who were found to have cataracts in eye examinations, and families with vertical inheritance, since the disease is autosomal dominant, were included in the study. Exons, exon-intron boundaries, and 5’ and 3’ untranslated regions of FTL (NM_000146) were sequenced using the Sanger sequencing method.
Results: The female/male ratio of the patients was 7/10. All of the patients were found to have c.-160A>G heterozygous mutation in the FTL gene.
Conclusion: In the Turkish population, the prevalence of HFCS is about 1/100,000 and the commonly observed mutation is c.-160A>G mutation.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Otozomal çekinik kutis laksa tip IIA (ARCL2A) nadir görülen ve doğuştan bir hastalık olup, gevşek ve elastik deri, büyüme ve gelişme geriliği, iskelet anomalileri ile karakterizedir. ATP6V0A2 genindeki biallelik mutasyonlar hastalığa sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar salgı veziküllerinde pH artışına yol açtığından, glikoziltransferaz aktivitesi ve organel trafiği bozulur. Bu çalışmada beklenmedik hematolojik bulguları da olan Türk ailede hastalığın genetik ve moleküler sebeplerinin bulunması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Akraba ebeveynin iki çocuğunda buruşuk ve gevşek deri, mikrosefali, zihinsel yetersizlik, yarık dudak ve damak, aşağı eğimli palpebral fissür, mercek dislokasyonu, kanama eğilimi ve yetersiz yara iyileşmesi bulguları görüldü ve klinik, genetik ve histolojik analizler gerçekleştirildi.
Bulgular: SNP genotip verisi kullanılarak yapılan bağlantı analizi sonucunda 12q24.21-24.32 kromozomal bölgesinde en yüksek çok noktalı LOD skor olan 2,59 elde edilmiştir. Bu bölgede indeks hastanın ekzom verilerinde, her iki hastada da homozigot durumda olan ve daha önce bildirilmemiş ATP6V0A2 geninde çerçeve kaymasına yol açan c.2085_2088del (p.(Ser695Argfs*12)) varyantı tespit edildi.
Sonuç: Hastalarda mikrosefali dışında yapısal beyin bozukluğu, şaşılık, miyop, büyüme veya gelişme geriliği yoktur. Yalnızca hastalarda büyük hacimli trombositler, hem hasta hem de sağlıklı bireylerde ise fibroblast ve epidermal bazal hücrelerde alışılmadık elektron-yoğun intrasitoplazmik inklüzyonlar görülmüştür. Hastalarda VWF gen bozukluğu görülmemiş olup, von Willebrand faktörü aktivite/antijen oranı düşüktür. Kanama eğilimi ve yetersiz yara iyileşmesi daha önce ARCL2A hastalığında rapor edilmemiş olup, bulgularımız hastalığın fenotipik spektrumunu genişletmektedir.

Objective: Autosomal recessive cutis laxa type IIA (ARCL2A) is a rare congenital disorder characterized by loose and elastic skin, growth and developmental delay, and skeletal anomalies. It is caused by biallelic mutations in ATP6V0A2. Those mutations lead to increased pH in secretory vesicles and thereby to impaired glycosyltransferase activity and organelle trafficking. We aimed to identify the genetic and molecular cause of the unexpected hematological findings in a Turkish family.
Materials and Methods: We performed clinical, genetic, and histological analyses of a consanguineous family afflicted with wrinkled and loose skin, microcephaly, intellectual disability, cleft lip and palate, downslanting palpebral fissures, ectopia lentis, bleeding diathesis, and defective wound healing.
Results: Linkage analysis using SNP genotype data yielded a maximal multipoint logarithm of odds score of 2.59 at 12q24.21-24.32. Exome sequence analysis for the proband led to the identification of novel homozygous frameshift c.2085_2088del (p.(Ser695Argfs*12)) in ATP6V0A2, within the linked region, in the two affected siblings.
Conclusion: Our patients do not have gross structural brain defects besides microcephaly, strabismus, myopia, and growth or developmental delay. Large platelets were observed in the patients and unusual electron-dense intracytoplasmic inclusions in fibroblasts and epidermal basal cells were observed in both affected and unaffected family members. The patients do not have any genetic defect in the VWF gene but von Willebrand factor activity to antigen ratios were low. Clinical findings of bleeding diathesis and defective wound healing have not been reported in ARCL2A and hence our findings expand the phenotypic spectrum of the disease.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Transkobalamin II eksikliği homosistein ve metilmalonik asit birikimine neden olan kobalamin yararlanımının azaldığı nadir bir otozomal resesif hastalıktır. Erken dönemde gelişme geriliği, diyare, megaloblastik anemi, pansitopeni, nörolojik anormallikler ve ayrıca immün bozukluklara bağlı tekrarlayan enfeksiyonlarla karekterizedir.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada, transkobalamin II eksikliği tanısı moleküler olarak konfirme edilen altı hastanın klinik ve laboratuvar özellikleri sunulmuştur.
Bulgular: Hastalar 1-7 ay arasında anemi veya pansitopeni ile başvurdu. Beklenmedik şekilde, bir hastanın serum vitamin B12 düzeyi normalden düşüktü ve diğer bir hastanın serum homosistein düzeyi belirgin düzeyde yüksek değildi. Dört hastada lenfopeni, dört hastada nötropeni ve üç hastada ayrıca hipogamaglobulinemi olup bu bulgular immün yetersizliğin ayırıcı tanısında transkobalamin II eksikliğinin düşünülmesi gerektiğini göstermektedir. Bir hastada hemofagositik lenfohistiyositoz saptandı. Ayrıca, iki hastanın kemik iliği aspirasyonunda myeloid seride vakuolizasyon olup transkobalamin II eksikliğinin ek bir bulgusu olabilir. Parenteral kobalamin tedavisinden sonra tüm hastaların hematolojik anormallikleri düzeldi. Takipte iki hastada konuşmada ve yürümede bozulma şeklinde nörolojik anormallikler saptandı. Tümü moleküler olarak doğrulanmış altı olgumuzdan ikisinde, transkobalamin II eksikliği olan Türk ırkına ait hastalarda bildirilen mutasyon mevcuttu. Ayrıca, kalan olgulardan birinde yeni bir TCN2 gen mutasyonu tespit edildi.
Sonuç: Transkobalamin II eksikliği sitopeni ve nörolojik bozuklukların olduğu gibi immünolojik anormalliklerin de olduğu infantlarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Bu nadir hastalığın erken tanınması ve uygun tedavinin başlanması hastalığın kontrolü ve daha iyi bir prognoz açısından kritiktir.

Objective: Transcobalamin II deficiency is a rare autosomal recessive disease characterized by decreased cobalamin availability, which in turn causes accumulation of homocysteine and methylmalonic acid. The presenting clinical features are failure to thrive, diarrhea, megaloblastic anemia, pancytopenia, neurologic abnormalities, and also recurrent infections due to immune abnormalities in early infancy.
Materials and Methods: Here, we report the clinical and laboratory features of six children with transcobalamin II deficiency who were all molecularly confirmed.
Results: The patients were admitted between 1 and 7 months of age with anemia or pancytopenia. Unexpectedly, one patient had a serum vitamin B12 level lower than the normal range and another one had nonsignificantly elevated serum homocysteine levels. Four patients had lymphopenia, four had neutropenia and three also had hypogammaglobulinemia. Suggesting the consideration of transcobalamin II deficiency in the differential diagnosis of immune deficiency. Hemophagocytic lymphohistiocytosis was also detected in one patient. Furthermore, two patients had vacuolization in the myeloid lineage in bone marrow aspiration, which may be an additional finding of transcobalamin II deficiency. The hematological abnormalities in all patients resolved after parenteral cobalamin treatment. In follow-up, two patients showed neurological impairments such as impaired speech and walking. Among our six patients who were all molecularly confirmed, two had the mutation that was reported in transcobalamin II-deficient patients of Turkish ancestry. Also, a novel TCN2 gene mutation was detected in one of the remaining patients.
Conclusion: Transcobalamin II deficiency should be considered in the differential diagnosis of infants with immunological abnormalities as well as cytopenia and neurological dysfunction. Early recognition of this rare condition and initiation of adequate treatment is critical for control of the disease and better prognosis.

Abstract | Full Text PDF

Herediter hemorajik telenjiektazi (HHT), kanama atakları ile karakterize, nadir görülen, otozomal dominant kalıtılan bir hastalıktır. Bu ataklar spontan olarak geçekleşmekte ve hastların yaşam kalitesini düşürmektedir. Hastalar genellikle lokal cerrahi müdahalelere yanıtsızdır. HHT’deki anjiyogenezin patofizyolojik rolü ile kanama ataklarını kontrol etmek için talidomid içeren antianjiyojenik ilaçlar kullanılması düşünlmüştür. Çalışmamızda 6 HTT’li hasta değerlendirilmiştir. Hastaların talidomid tedavisi öncesinde ve sonrasında Epistaksis Ciddiyet Skoru (ESS) ve yaşam kalitesini değerlendirmek amacıyla 36 maddelik Kısa Sağlık Durumu Anketi (SF-36) değerlendirildi. Hastalarımızın 3’ü erkek olup, 3’ü kadındı. Ortalama yaşları 60,50 idi. Tedavi süresince ciddi bir yan etki izlenmedi. Tedaviden sonra ESS ve SF-36’nın fiziksel fonksiyon, fiziki bileşen özeti, ruhsal bileşen özeti gibi alt gruplarında önemli düzeyde iyileşmeler izlendi. Talidomide HHT hastalarında kanama atakların kontrol etmede makül bir yan etki profiliyle etkili olabilir.

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare autosomal dominantly inherited disorder characterized by bleeding episodes. These episodes tend to happen spontaneously and reduce the quality of life. Patients are often unresponsive to local measures. With the pathophysiological role of angiogenesis in HHT, antiangiogenic drugs including thalidomide are used to control bleeding episodes. In our study, we evaluated 6 patients with HHT, calculating their Epistaxis Severity Score (ESS) and performing a quality of life assessment with the 36-Item Short Form Health Survey Questionnaire (SF-36), and we studied the alterations of these evaluations with thalidomide treatment. Three patients were male and three were female. Mean age was 60.50 years. No side effects were observed during the treatment period. Improvements of certain SF-36 dimensions including physical functioning, physical component summary, and mental component summary and of the ESS were observed after treatment. Thalidomide may be effective to control bleeding episodes with a reasonable tolerance profile in patients with HHT.

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF